当新冠病毒疫情来临,各国统考,世界真正成为了命运共同体,中国的经验,需要与全世界共享;世界的问题,中国也要思考解决方案。SIFIC计划在疫情期间,发挥所长,建立一个国内、国际专家交换抗疫经验的平台 - 全球抗疫,我们在行动,SIFIC在行动!

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四位专家:COVID-19抗病毒治疗大家谈-江苏同志网_聊天室-交友-社区-会所-江同公益网
COVID-19全球肆虐,全世界感染人数即将超过五十万,世界卫生组织正举全球之力,苦苦寻找COVID-19特效药物。面对患者,各种可能的抗病毒治疗方案和药物已经试用于临床,比如:洛匹那韦-利托那韦、阿比朵尔、磷酸氯喹和羟基氯喹、瑞德西韦、法匹拉韦、干扰素、恢复期患者血浆、传统中医药等等。
上海临床救治专家们经过精心探索和比对研究,选择羟氯喹对患者进行积极干预,重症及危重症患者显著减少。此是否意味着,“羟氯喹”这个传统抗疟老药,也许正是解救世界的抗冠“特效药”?WHO已经开展了大型全球性试验,数十个国家的成千上万名患者参与其中,迅速收集强有力的科学数据证明其疗效,期望最终可以大规模应用于临床,救治患者。
在抗病毒治疗过程中,我们该如何将临床救治实践与系统性循证研究结合起来,找到真正有效抗病毒的方法,SIFIC第三期直播让我们来听听几位临床大专家,有着怎样深刻的理解。
四位专家:COVID-19抗病毒治疗大家谈-江苏同志网_聊天室-交友-社区-会所-江同公益网
讲者:
  • 陈佰义(中国医科大学附属第一医院)
  • 施毅(南京大学医学院附属金陵医院)
  • 胡必杰(复旦大学附属中山医院)
  • 凌云(上海市公共卫生临床中心感染科副主任)
整理:来瑞平(十堰市太和医院)/刘水桂(南昌三三四医院 )/朱越燕(浙江省人民医院)
审核:王玉兰
来源:SIFIC全球抗疫 我们在行动

SIFIC感染平台和美国BD公司联合举办的“全球抗疫,我们在行动”系列学术交流活动第三场——“新冠肺炎,抗病毒方法大家谈”,邀请到了在这个领域里著名的感染和呼吸病专家,分别是来自于南京大学医学院附属金陵医院的施毅教授、中国医科大学附属第一医院的陈佰义教授、复旦大学附属中山医院的胡必杰教授,以及来自于上海市公共卫生临床中心的凌云教授。

两个多月的时间里,胡必杰教授和凌云教授直接参与了上海市的400多例新冠肺炎病人的临床救治工作,各位专家将把这个领域里最新的国际进展以及临床应用的经验体会和大家分享。对大家关注的COVID-19抗病毒治疗存在的疑惑与问题,各位专家一一给予了解答。

胡必杰教授主持COVID-19抗病毒方法大家谈。

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一、陈佰义教授对COVID-19的抗病毒治疗解读

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陈教授查询了COVID-19抗病毒治疗现有文献,荟萃了文献研究进展:

药物研究进展观点
1.利巴韦林因为其在体外对SARS-COV-2发挥一致作用需要很高浓度,在体内达到抑制病毒的浓度需要的剂量比很大,而副作用随剂量增加而增加。不推荐使用
2.阿比多尔李兰娟院士团队等报告,体外有活性,但是有临床研究称无效,一篇发在《中华传染病杂志》的研究表明,不论是体温恢复正常的中位时间、呼吸道标本病毒核酸转阴中位时间、第7天病原核酸转阴率等指标都没有明显的差异。在不排除流感时可以考虑使用。
3.磷酸氯喹3月9日广州日报报道中山大学江山平教授团队临床研究,入组120例,轻型9例,普通107例,重症4例,110例病毒学转阴,平均转阴时间4.4天,没有发展成重症。但是关于安全性的研究不是很多。
4.磷酸羟氯喹上海市公共卫生临床中心发表在《浙江大学学报》的一项研究,纳入研究对象为30例普通型患者,随机对照研究,结论认为目前普通型患者预后均较好,以病毒转阴率、重症化率为主要重点的研究难以对药物的疗效进行比较,开展后续研究需要确定更适合的人群和重点事件,并充分考虑样本量等试验的可行性问题。另一项法国的非随机、开放标签研究,样本量比较小,治疗组只有26例(脱落6例),对照组36例,而且这项研究还存在阴性阈值设置低和采用的拭子敏感性低等问题,结果难以使人信服。同时,眼科专家关注视网膜病变甚至建议在使用前进行筛查;风湿病的专家则担心如果大量使用羟氯喹预防和治疗新冠病毒患者,可能会影响这些专科病人的治疗。国内的学者也提出了自己的使用建议:羟氯喹负荷剂量400mg,口服,然后200mg,bid,连续4天维持,剂量比较合适。
5.洛匹那韦利托那韦一项发表在《新英格兰杂志》上的随机、对照,开放标签研究表明,ITT组洛匹那韦/利托那韦(400mg和100mg一日两次、14天),组主要终点指标(临床症状改善)与对照组无差异;但在mITT组(剔除入院24小时内 3例),临床症状改善时间缩短了1天,有统计学差异。进一步分析表明早期使用(12天以内)可能会给病人带来利益。但是研究也表明实验组比治疗组病毒载量高,两组随时间推移病毒载量无差异,两组任何采样日病毒阳性率相似。WHO目前还没有完全放弃洛匹那韦利托那韦。
6.法匹拉韦深圳市第三人民医院的一项非随机、开放标签研究法匹那韦与洛匹那韦利托那韦,分别入组了35例和45例,结果表明法匹拉韦在病毒清除和影像学(4,9,14天复查肺部CT)改善效果更好,并且发现病毒清除与影像学改善有关。有人认为该研究是对洛匹那韦利托那韦的致命一击;也有人认为需要小心解释,因为设计有缺陷。
7.萘莫司他一种治疗胰腺炎的药物,为丝氨酸蛋白酶抑制剂,在体外很低的浓度就能明显阻断新冠病毒入侵人体细胞,尽管其适应症并不是用于治疗新冠。在日本已经获准用于人类。
8.溴己新四川省人民医院药学部杨勇教授3月24日发表在《中国药学杂志》的一篇研究表明,运用SWISSDOCK分子模拟的方法进行系统的虚拟药物筛选,发现溴己新能够抑制丝氨酸蛋白酶,从而阻断病毒进入肺组织的主要感染途径;还能够抑制溶酶体蛋白酶而抑制病毒侵袭肺脏的次要途径;同时该药还有其他诸如对粘液的溶解作用等。目前这个药物还没有大规模的临床研究来关注。
9.血浆抗体目前认为恢复期血浆抗体有效,但是袁国勇院士团队的一项关于SARS病毒的基础研究表明,病毒未清除时,高滴度中和抗体的存在会诱发炎症反应和急性肺损伤。本次关于COVID-19也有一篇研究表明,高抗体的滴度和疾病的严重程度相关。曾经关于Ebola病毒的研究,也结论不一致,有的研究表明是否定的,也有的研究是肯定的,认为高抗体滴度有效。关于血浆中高滴度的抗体能否对病人有帮助,还需要进一步的研究。
10.替考拉宁有文献表明抗生素替考拉宁有抑制溶酶体蛋白的活性,可能会减少或阻止病毒进入细胞浆的活性。没有临床研究
11.可利霉素3月27日沈阳日报一篇新闻报道表明,国家科技部在发布会上发布可利霉素对新冠治疗有效目前还没有看到相关的临床研究。

二、 施毅教授对COVID-19的抗病毒治疗方案的归纳总结

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1、治疗抗流感病毒药物:我国目前上市的药物有神经氨酸酶抑制剂(奥司他韦等)、血凝素抑制剂和M2离子通道阻滞剂三种,神经氨酸酶抑制剂对甲型、乙型流感均有效。M2离子通道阻滞剂对目前流行的流感病毒株耐药,不建议使用。

2、新型冠状病毒抗病毒治疗:有不同方案,争议较大。

  • 国家方案:α干扰素、洛匹那韦利托那韦、氯喹、利巴韦林、阿比多尔;
  • 军队方案:α干扰素、洛匹那韦利托那韦、氯喹、阿比多尔;
  • 上海方案:k干扰素、氯喹、阿比多尔(WHO推荐β干扰素);
  • 注意事项
  1. 国家与军队版:对孕产妇患者治疗应考虑孕周数,尽可能选择对胎儿影响较小的药物,以及是否终止妊娠后再进行治疗等。
  2. 上海版:不建议同时使用3种及以上抗病毒药物,在病毒核酸转阴后应及时停用。
  • 评价:
  1. 各自的应用经验不同,不同方案推荐的药物也不一样,仅供参考,使用时应谨慎。
  2. 已有有效的药物,但没有特效药,合理应用,防止滥用联合治疗,期望瑞德西韦。

3、WHO启动大团结临床试验

  • WHO总干事谭德塞宣布,WHO将牵头开展四种候选药物单用或组合应用的临床试验;
  • 为多臂适应性临床试验,可根据临床观察效果随时调整,唯一目标就是最快速度,找出安全有效治疗新药或老药新用;
  • 候选试验药物包括:瑞德西韦、洛利托那韦和洛匹那韦(或组合)、洛匹那韦加干扰素、抗疟药氯喹;
  • 谭德塞首次表示中国开展的临床试验初步结果显示,无法提供足够数据表明瑞德西韦是否有任何预防发展为严重疾病或治疗重症患者;但是最终能否展示出抗病毒的临床疗效,至今仍是未知数。

4、抗病毒治疗的新观点(有争议)

(1)WHO:总干事首次表示中国开展的临床试验初步结果显示,无法提供足够数据表明洛匹那韦/利托那韦、瑞德西韦是否有任何预防发展为严重疾病或治疗重症患者;日本和国内已有法匹拉韦初步研究结论:有一定的疗效;法国应用羟氯喹联合阿奇霉素治疗新冠肺炎有效,36例(仅8例肺炎)均有效。

(2)NEJM发表中日医院曹彬教授和武汉金银潭医院等的研究,证实洛匹那韦/利托那韦对重症新冠肺炎有一定疗效。NEJM社论称赞中国研究者们在如此困难之际进行的临床试验为英勇之举。

(3)ITT分析, 洛匹那韦组中位改善时间16d,14d改善率45.5%,28d累计改善率78.8%; 标准治疗组,中位改善时间16d,14d改善率30%,最终28d累计改善率70%。两组改善的HR是1.31, P=0.09,亚组分析,发病12天内使用洛利,获益趋势更为明显。

5、拯救脓毒症运动(SSC) :成人2019冠状病毒病重症处理指南(2020.03.20).

(1)我们不推荐常规使用洛匹那韦/利托那韦(弱推荐,低水平证据)。

(2)在成人201 9冠状病毒病重症患者推荐使用其他抗病毒药物,但证据不充分。

6、新冠肺炎住院患者的治疗方案(爱因斯坦健康护理网络)

(1)轻症病人使用羟氯喹;

(2)中度病人使用羟氯喹和阿奇霉素;

(3)重症病人使用托珠单抗、瑞德西韦。

四位专家对决,将碰撞出怎样的火花?

问题1:新型冠状肺炎治疗方案国家指南推荐利巴韦林,而军队指南第一个删除利巴韦林,是从药物的体外、体内的副作用方面考虑而删掉利巴韦林的吗?

施毅教授:利巴韦林治疗新型冠状肺炎在军队方案和上海方案都没有被提出来。国家第五版治疗方案中给予利巴韦林首剂大剂量。个人认为,利巴韦林大剂量使用副作用大,可能最后没有把病人治愈,反而使病人死于副反应。

新冠肺炎单个药物治疗没有好的疗效时,联合治疗比比皆是,甚至用上指南推荐的所有抗病毒药物和几种中药,这样会使病人的不良反应更严重。

军队和上海治疗方案没有涉及利巴韦林。利巴韦林在SARS治疗中没有太大作用,同时利巴韦林的贫血等副反应比较大。

专家讨论时,发现其他几种药物可起抗病毒作用,于是没有在之后的方案中写入利巴韦林。在上海的方案中,抗病毒药物更少,甚至未涉及洛匹那韦利托那韦。

专家对利巴韦林使用的反对声是最高的,虽然国家方案仍然保留了利巴韦林。虽然洛匹那韦利托那韦有一定效果,但是临床没有足够证据证明它有效,所以利巴韦林可作为一个选择。目前认为抗病毒药物是有效药物,但没有特效药物,需要比较有效的抗病毒药物的差异。把不同的抗病毒药物适当组合才能发挥更好的作用,这是下一步需要研究的。

问题2、上海指南现在没有提到利巴韦林,您对利巴韦林的使用持何种态度?

胡必杰教授:17年前,我是世卫专家和卫生部专家联合督导组成员。当时,医院提供给本院的专家预防药品是利巴韦林。国际上有一篇文章显示利巴韦林治疗SARS是无效的。利巴韦林毒副反应较大,使用时需要考虑。此外,它的预防作用不确定,治疗作用也验证无效。

上海专家在治疗方案上没有涉及利巴韦林。需不需要尝试一下该药?因可供选择的药物太多,考虑到当时上海病例才300多例,不像武汉病例那么多,所以上海不需要把所有抗病毒药物都去试验一遍。

上海试验过几种药物,发现洛匹那韦利托那韦治疗效果不是很好,阿比多尔可能有效果,羟氯喹的治疗效果更明显。专家最后讨论方案时,上海的方案上就没有写入利巴韦林。

国家的方案涉及那么多的抗病毒药物,是因为国家指南承担全国各个省份用药指导,需要全面考虑。

问题3、上海发表在传染病杂志文章显示,治疗艾滋病的药物洛匹那韦利托那韦和治疗流感的药物阿比多尔在抗冠状病毒治疗的效果方面差异不大,得出什么结论?怎样看待网红药物阿比多尔的地位?假如上海持续输入病例,会用阿比多尔吗?凌教授的研究跟曹彬教授研究有什么差别?

凌云教授:上海研究论文发表较早,病例数量少。且论文的完善程度不如曹彬教授的论文。上海研究观察了2种药物抗病毒效果,但曹彬教授只观察一种药物。上海病例没有曹彬教授那么多,因此,曹彬的结论更可靠。但上海的研究和曹教授结论有相同的地方:洛匹那韦利托那韦都不改善病人的排毒情况。因此,最后上海治疗方案没有涉及洛匹那韦利托那韦。

对于阿比多尔,当时观点不尽相同。后来对出院病例进行回顾性分析,发现阿比多尔治疗效果不明显。现在如果改写上海指南,上海会把阿比多尔从指南中去掉。利巴韦林体外证实有一定活性,但需要高浓度。体外高浓度不容易达到,且不良反应大。病毒攻击器官的浓度,可能导致药物治疗无效。氯喹作为特效药完全达不到。

问题4、深圳三院用治疗流感药物显示对新型冠状肺炎有效,怎么看待治疗效果?

施毅教授:军队方案先写上法匹拉韦了,但后来又把它删掉。法匹拉韦作用机制与瑞德西韦类似,瑞德西韦治疗新冠肺炎有效,法匹拉韦也应该有效。法匹拉韦在日本是批准用来治疗流感的一种二线抗病毒药物,与奥司他韦药物作用机制不一样,需要了解它的安全性。如果病人同时感染流感和新冠肺炎,那么法匹拉韦既可治疗流感又可治疗新冠肺炎。在第二版中删去法匹拉韦,是因为没有文献显示法匹拉韦对新冠肺炎病人有效。临床支持文献数据太少。

看了深圳三院的研究后,我仍认为法匹拉韦与洛匹那韦利托那韦的地位差不多,可以作为抗病毒治疗之一,药物有一定效果,但不能作为特效药。深圳三院研究认为法匹拉韦比洛匹那韦利托那韦效果好,但他的样本量不大,且采用的是非随机对照研究,所以证据没有很大的说服力。法匹拉韦的治疗效果需要更多的临床数据支持。

问题5、干扰素之间怎样选择,用药体会怎样?

凌云教授:干扰素分为Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型三个大类。αβk都属于Ⅰ型干扰素,它的受体都是一样的,只是受体结合力上有所不同。Ⅱ型干扰素只有k干扰素,完全不同于其他型,只在肿瘤、风湿上面有一定治疗作用。Ⅲ型干扰素以前是用于治疗丙肝,现在丙肝有了新的药物治疗,不再使用Ⅲ型干扰素。

目前上海市临床公共卫生中心使用的是Ⅰ型干扰素的不同亚类,临床结果显示药物对病人有效。上海方案是参照上海市临床公共卫生中心的方案制定。k干扰素与普通干扰素不一样,它添加了炎症抑制因子,普通干扰素雾化吸入后有比较大的药物副反应,上海方案中的干扰素则因为加入炎症因子,所以干扰素的药物反应不大,没有出现严重的白细胞上升,发热等不良反应。这与药物配方不同有关。

问题6、如果把现在临床上治疗新冠肺炎的抗病毒药物进行先后排序,大家心目中的排序是怎样的?

陈佰义教授:干扰素是广谱抗病毒药物,可以作为抗病毒的基础。作为局部给药,我们采取的治疗方式是雾化吸入疗法,但要注意给药时产生气溶胶问题。中山大学江山平教授研究显示,使用磷酸氯喹病人病毒学转阴率很高,而且没有一例发展成重症。羟氯喹副作用小,体外抑制作用比氯喹好,考虑可能造成严重的Q-T间期延长不建议与阿奇霉素合用。法匹拉韦在深圳三院研究有一些效果。根据当前研究定位洛匹那韦利托那韦有困难。日本直接把蛋白酶抑制剂萘莫司他批准在临床使用。利巴韦林在体外需要大剂量才能抑制病毒,且副反应多,所以不推荐使用。

施毅教授:治疗新冠肺炎的药物分为三个层次。氯喹最有希望成为治疗新型冠状病毒的抗病毒药物。氯喹不良反应大。羟氯喹在氯喹的基础上去掉了羟基,不良反应小,但抗病毒作用比氯喹差一点。今后可能是瑞德西韦和氯喹成为治疗新冠的药物。排在中间位次的药物洛匹那韦利托那韦、法匹拉韦和阿比多尔药效差不多。使用其中的任何一种药物都可以。利巴韦林排在最后,没有任何药物时才使用它。羟氯喹和阿奇霉素具有不同药物作用机制,联合使用可能发生协同奇迹,这是今后研究的方向。但不能太多药物联合使用。

干扰素给药途径不同,作用机制不一样,不良反应不会与上面药物重叠。康复者血清高浓度、持续输入患者体内可作为辅助治疗方法。现在只能检测IgM和IgG, 综合抗体不能检测。晚期病人主要是炎症反应。病人早期病毒量高,使用康复者血清效果好一些。

凌云教授:干扰素雾化吸入作为基础治疗,羟氯喹所有患者都使用,其他药物不能被提供。轻症患者采用雾化吸入和羟氯喹。上海抗病毒方案只有干扰素和羟氯喹。其他药物循证医学依据需要进一步研究。有研究显示阿比多尔使用后没有疗效。洛匹那韦利托那韦使用后效果不明显。

问题7、四川专家和科学院专家发表文章,溴已新治疗新冠肺炎在模拟模型中显示有效,如何看待这一现象?

施毅教授:溴己新治疗作用是通过模拟出来的,但现在没有临床试验显示该药对新冠肺炎有效。模拟与实际使用不是一回事。按照这样推论,氨溴索是溴己新的第二代药物,氨溴索模拟推理能有效治疗新冠肺炎,但实际是没有。模拟治疗效果是很悬的,需要临床数据证据支持。

问题8、怎么看待羟氯喹预防新冠肺炎的效果?

施毅教授:海外专家认为羟氯喹和阿奇霉素治疗新冠肺炎的效果较好。现在主要担心不良反应。大部分人群不是新冠肺炎的重症病例,大量使用可能产生不良反应。不推荐人群普遍使用羟氯喹作为预防新冠肺炎。

胡必杰教授:有医疗团队的人员从隔离病房出来,出现低热的医务人员,当时比较紧张,谨慎使用羟氯喹后,没有明显不良反应。上海进行羟氯喹治疗的大约200病人,个别病人出现心电图、心肌酶谱少许影响,但都能完成治疗方案。羟氯喹对年轻、没有心脏病中可安全地预防性使用。由于高危的密切接触者人数少,预防性用药可尝试,不会大量推广使用。

小结

到目前为止,新型冠状肺炎的治疗没有特效药物。对病人的治疗既要进行抗病毒治疗,又要对症治疗,只一味强调基础治疗,不用抗病毒治疗是不可取的。抗病毒的药物有许多种,不能把每种抗病毒药物都同时用上,应根据病人的病情,选用合适的抗病毒的药物进行治疗。

四位感染性疾病诊治领域的专家对话,畅谈了在抗新冠疫情两个月来对COVID-19的抗病毒治疗的用药选择经验,目前的研究成果,各药物利与弊,给我们展示了新冠病毒当前治疗现状及下一步研究思路,引领我们全面了解COVID-19的抗病毒治疗成果,也给COVID-19抗病毒治疗带来更多希望。